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Serie Tri-Point: Un camino hacia la remisión.

Múltiples perspectivas de la cirugía bariátrica y sus efectos sobre la enfermedad metabólica.

POR JOSHUA B. ALLEY, MD, FACS, BLANDINE LAFERRÈRE, MD, Y BETHANY CUMMINGS, DVM, PHDABR 2015

La observación clínica de que la cirugía bariátrica aparentemente «cura» la diabetes tipo 2 ha generado una investigación intensiva en humanos y modelos animales para identificar los mecanismos subyacentes a los beneficios metabólicos obtenidos de estos procedimientos. Un bariátrico-cirujano en práctica, un investigador clínico y un investigador básico proporcionan perspectivas únicas sobre este fenómeno.

La prevalencia de la obesidad y sus comorbilidades, incluidas las enfermedades cardiovasculares y la diabetes tipo 2, se está expandiendo en todo el mundo. Por lo tanto, existe una necesidad apremiante de desarrollar estrategias nuevas y efectivas para la prevención y el tratamiento de la obesidad y las enfermedades metabólicas. La cirugía bariátrica sigue siendo el tratamiento más eficaz a largo plazo para la obesidad. Se define como una manipulación quirúrgica del intestino realizada con el propósito de perder peso y mejorar la enfermedad metabólica. Ciertos procedimientos bariátricos, como el bypass gástrico Roux-en-Y (RYGB), pueden causar la remisión de la diabetes tipo 2 días después de la cirugía, antes de cualquier pérdida de peso significativa. Esta observación clínica ha provocado una intensa investigación en humanos y modelos animales para identificar los mecanismos subyacentes a los beneficios metabólicos obtenidos de la cirugía bariátrica. Idealmente, dicha investigación conducirá al desarrollo de nuevas terapias o combinaciones de terapias que pueden reproducir estos beneficios metabólicos con un riesgo mínimo y de manera duradera. En este artículo de TriPoint, un cirujano bariátrico en práctica analiza la remisión y mejoría de la diabetes tipo 2 después de la cirugía, los predictores de la remisión y la durabilidad de la remisión; un investigador clínico proporciona una perspectiva sobre las contribuciones que los estudios clínicos en humanos han hecho a nuestra comprensión de los beneficios metabólicos de la cirugía bariátrica y destaca las áreas en las que se necesitan más datos clínicos; y un investigador básico revisa las contribuciones que han funcionado en los modelos de roedores de cirugía bariátrica para nuestra comprensión actual de los mecanismos que impulsan las mejoras metabólicas observadas después de la cirugía bariátrica.

PERSPECTIVA DEL PRACTICANTE CLÍNICO

– Joshua B. Alley, MD, FACS

En 1967, un cirujano de Iowa llamado Edward Mason, MD informó una modificación de un procedimiento para la enfermedad de la úlcera péptica que podría usarse para inducir la pérdida de peso en pacientes que padecen obesidad severa. Llamó al nuevo procedimiento «bypass gástrico». Poco después de realizar las primeras varias docenas de procedimientos, se observó que los pacientes con diabetes tipo 2 veían a menudo una resolución de su estado clínico a un estado normoglucémico. A través de los años, este procedimiento ha sido modificado, refinado y estandarizado. Se realiza creando una pequeña bolsa estomacal que puentea el duodeno y se conecta directamente al yeyuno. Ahora se realiza casi exclusivamente por vía laparoscópica, a través de pequeñas incisiones abdominales con la ayuda de un video laparoscopio en el abdomen. En los últimos 15 años,

Remisión de la diabetes tipo 2

El término «remisión», en lugar de «curar», se usa hoy en día para describir el efecto de la cirugía bariátrica en la diabetes tipo 2, para enfatizar que la enfermedad se vuelve inactiva en lugar de extirpada, y como un recordatorio de la recurrencia (o recaída). ) es posible. La tasa y el grado de remisión varían según la población de pacientes y el procedimiento. Dixon, et al. informó la remisión de diabetes tipo 2 del 73% en dos años después de la cirugía de banda de vuelta (frente al 13% en pacientes con tratamiento médico), en un grupo muy seleccionado de pacientes con diabetes tipo 2 levemente diagnosticada. El ensayo STAMPEDE más reciente fue un ensayo aleatorizado y controlado que incluyó a 50 sujetos con diabetes tipo 2 en tres grupos de tratamiento: terapia médica intensiva, RYGB o VSG. Los grupos de estudio tenían un IMC medio de 36 (obesidad clase II), con una duración media de diabetes tipo 2 de más de ocho años y hemoglobina glicosilada media A1C (HbA1C), un índice de concentración plasmática de glucosa en el tiempo de 8.9% o superior, sugiriendo que estas cohortes de investigación reflejan con mayor precisión las condiciones del mundo real de los pobres control de la diabetes tipo 2 El cuarenta y cuatro por ciento de cada grupo usó insulina, y más del 90% de los sujetos en cada grupo cumplieron los criterios para el síndrome metabólico. En un año, el logro del punto final primario (HbA1C ≤ 6% sin medicamentos contra la diabetes tipo 2) fue el siguiente: 0% en el grupo de terapia médica, 42% en el grupo de RYGB y 27% en el grupo de VSG. A los tres años, las cifras fueron 0%, 35% y 20%, respectivamente. Se observó una mejora significativa en el control glucémico y el uso de medicamentos en los grupos de cirugía, incluso entre aquellos que no vieron una remisión completa de la diabetes tipo 2.

Un estudio observacional longitudinal sueco de pacientes sometidos a una combinación de diversos procedimientos quirúrgicos bariátricos evaluó las tasas de remisión a largo plazo y las complicaciones macrovasculares y microvasculares de la diabetes tipo 2 después de la cirugía bariátrica y comparó las tasas con los de una cohorte combinada. Con la remisión definida como glucosa en ayunas <100mg / dL y sin medicación para la diabetes, las tasas de remisión a un año para la diabetes tipo 2 fueron del 16% para el grupo de control y del 73% para el grupo de cirugía bariátrica. Las tasas de remisión a quince años disminuyeron a 6.5% y 30.0%, respectivamente. Las complicaciones macrovasculares y microvasculares de la diabetes tipo 2 fueron significativamente menores en el grupo de cirugía bariátrica con una mediana de seguimiento de ~ 18 años.

Predictores de remisión y recaída

Una pregunta común que me hacen en la clínica es «¿Qué posibilidades hay de que mi diabetes desaparezca?» Varios estudios han examinado los predictores de remisión y recaída de diabetes tipo 2, y la mayoría se centra en RYGB (en lugar de bandas gástricas ajustables). o gastrectomía en manga). Los factores comunes que surgen de la literatura publicada sugieren que la severidad y duración de la diabetes tipo 2 preoperatoria se correlacionan inversamente con la probabilidad de remisión (los pacientes diabéticos dependientes de la insulina a largo plazo tienen menos probabilidades de ver una remisión completa y tienen más probabilidades de recaer) Un estudio ayudó a revelar algunas razones de este patrón. Nannipieri, y col. demostraron que las células beta pancreáticas exhiben insensibilidad basal (preoperatoria) a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, mayor que en otros pacientes obesos sin diabetes tipo 2. La sensibilidad a la glucosa de las células beta mejoró temprano después de la cirugía, pero se estabilizó a partir de entonces, y nunca logró una sensibilidad a la glucosa equivalente a la de los controles normales. Otro estudio refuerza este argumento de «reserva de células beta», que muestra que los niveles preoperatorios de péptido C (un marcador para la biosíntesis y liberación de insulina) se correlacionan con el logro de la remisión de la diabetes tipo 2; un nivel preoperatorio de péptido C de 6 ng / ml se asoció con tasas de remisión de 82% y 90%, respectivamente.

Conclusión

En conclusión, mientras que la cirugía bariátrica ofrece el potencial para la mejoría a largo plazo o la remisión de la diabetes tipo 2 y otras comorbilidades relacionadas con la obesidad, los cirujanos bariátricos han aprendido a moderar su entusiasmo por esta importante terapia con la comprensión de que la remisión de la diabetes tipo 2 no completo o de por vida en cada paciente de cirugía bariátrica. Tendremos que adaptar combinaciones de intervenciones médicas, quirúrgicas y de estilo de vida, de forma colaborativa, para lograr el mejor resultado deseado del paciente mientras tratamos las enfermedades crónicas de la diabetes tipo 2 y la obesidad.

PERSPECTIVA DEL INVESTIGADOR CLÍNICO

– Blandine Laferrère, MD

Impacto clínico de la cirugía bariátrica en individuos con obesidad severa

Alrededor del 35% de los adultos estadounidenses y el 17% de los niños estadounidenses son obesos. Para 2020, se espera que la prevalencia de obesidad severa, clase 2 (IMC> 35), clase 3 (IMC> 40) y clase 4 (IMC> 45), respectivamente, aumente a 16.4%, 6.3% y 3.1% para hombres y 25.3%, 12.8% y 5.8% para mujeres. La cirugía bariátrica, el tratamiento de elección para la obesidad clase 2-4, es el único tratamiento que produce una pérdida de peso grande ~ 30%, a menudo sostenida en el tiempo. Los datos de estudios clínicos observacionales y retrospectivos, y de ensayos de control aleatorizados a corto plazo a pequeña escala, respaldan una alta tasa de mejoría y / o resolución de las comorbilidades a corto plazo (uno o dos años) después de la cirugía, incluida la remisión de tipo 2 diabetes en 40% a 80% de los casos. Individuos con diabetes de corta duración, bien controlados y no con insulina, son más propensos a experimentar la remisión. La cantidad de pérdida de peso y el tipo de cirugía también son determinantes importantes de la tasa de remisión, con una clara ventaja para cirugías más invasivas como desviación biliopancreática (DBP), RYGB y VSG, sobre bandas gástricas ajustables y en comparación con la dieta y la terapia médica.

¿Hay más que pérdida de peso después de las cirugías de derivación?

La resolución rápida y mayor de la diabetes tipo 2 después de BPD y RYGB ha llevado a la hipótesis de que otros mecanismos además de la pérdida de peso, posiblemente los factores derivados del intestino, pueden ser responsables del control mejorado de la glucosa después de estas cirugías. Sin embargo, la mayor pérdida de peso después de BPD y RYGB en comparación con cirugías restrictivas es un factor de confusión. Los estudios mecanísticos a menor escala han intentado eludir la variable de pérdida de peso mediante el estudio del efecto de diferentes tipos de cirugía bariátrica, o la pérdida de peso inducida por la dieta, a una pérdida de peso equiparada. Curiosamente, estos estudios muestran poca o ninguna diferencia entre los procedimientos y / o entre la cirugía y la dieta restrictiva de calorías sobre la secreción de insulina, la sensibilidad a la insulina y la composición corporal. Por lo tanto, la pérdida de peso, en lugar del modo de pérdida de peso, es la variable importante para la remisión de la diabetes. Una excepción a esta regla es el efecto de la incretina durante las comidas, definido como la mayor respuesta de la insulina al desafío de la glucosa isoglucémica oral versus intravenosa. La respuesta endocrina a una comida muestra un claro aumento del efecto incretínico después de RYGB. Esto no es sorprendente ya que la liberación de GLP-1 posprandial se mejora después de RYGB, como consecuencia del acelerado tiempo de tránsito de nutrientes. La liberación mejorada de GLP-1 da como resultado una mayor secreción de insulina relacionada con la comida y, en algunos pacientes, desencadena una hipoglucemia reactiva. Además del cambio en la liberación del péptido intestinal, nuevas áreas de interés incluyen el papel del ácido biliar y la señalización de FGF19 y la microbiota, todos los factores posibles en el metabolismo mejorado y la pérdida de peso sostenida después de la cirugía. Comprender los mecanismos del gusto alterado, las elecciones de alimentos,

Importancia de los estudios a largo plazo para medir los resultados clínicos

La principal limitación de los estudios clínicos, observacionales y aleatorizados anteriores es su corta duración. Tanto la obesidad como la diabetes tipo 2 son enfermedades de por vida. Los estudios que analizan el efecto de una intervención durante uno o dos años son en gran medida inadecuados. El único estudio sueco de obesidad proporciona valiosos datos a largo plazo. Como se describió anteriormente, el seguimiento de 20 años permitió demostrar una menor tasa de complicaciones microvasculares y macrovasculares después de la cirugía bariátrica en comparación con la atención médica habitual en un subgrupo de pacientes con diabetes. Además, un seguimiento prolongado permitió el cálculo de la recaída de la diabetes. A los dos años, el 72,3% de los pacientes tenían remisión de la diabetes, pero solo el 30,4% estaban libres de la enfermedad a los 15 años. Curiosamente, solo se recuperó un peso mínimo entre dos años (21.2% de pérdida de peso) y 10 años (18% de pérdida de peso), y no puede explicar por sí sola la recaída de la diabetes en dos tercios de los sujetos. Más recientemente, el uso de registros médicos electrónicos ofrece una alternativa más económica que los grandes ensayos clínicos multicéntricos. Arterburn, et al. también mostró recaída de la diabetes de cinco a ocho años después de RYGB en más del 35% de los pacientes que inicialmente experimentaron la remisión.

¿Qué más hay que hacer?

Los proveedores, investigadores y pacientes de Bariatric tienen preguntas restantes. ¿Cuáles son los factores predictivos de los resultados de pérdida de peso, las complicaciones a largo plazo (duración), la supervivencia a largo plazo, los eventos microvasculares y macrovasculares, los resultados de salud mental y los costos? La importancia de los estudios para evaluar la durabilidad del efecto de la cirugía y los predictores de éxito, así como la necesidad de estudios comparativos de diferentes modalidades de tratamiento, se destacó durante un simposio de NIH (Courcoulas et al. JAMA Surg 2014 Dic; 149 (12): 1323 – 9). Los resultados de estos estudios serán particularmente importantes para los pacientes más jóvenes que tienen cirugía bariátrica en la veintena, al comienzo de su vida reproductiva, y que pueden esperar pasar al menos 50 años de su vida en el estado postbariátrico.

PERSPECTIVA DEL INVESTIGADOR BÁSICO

– Bethany Cummings, DVM, PhD

¿Cómo resulta la cirugía bariátrica en la remisión de la diabetes tipo 2?

Muchos cambios postoperatorios notados después de la cirugía bariátrica se han hipotetizado para contribuir a los beneficios metabólicos de estos procedimientos. Estos cambios incluyen: aumentos en la secreción de péptido-1 similar a glucagón posprandial (GLP-1); aumenta en las concentraciones circulantes de ácidos biliares; y alteraciones en las poblaciones microbianas intestinales. Gran parte del trabajo previo que apoya estos mecanismos candidatos fue puramente correlativo; sin embargo, trabajos recientes en modelos de roedores de cirugía bariátrica han comenzado a probar y cuantificar las contribuciones reales hechas por estos mecanismos propuestos.

Papel de GLP-1

Se han observado aumentos posprandiales en la secreción de GLP-1 en muchos estudios clínicos en humanos y después de varios tipos de cirugía bariátrica, como RYGB y VSG. GLP-1 es una hormona producida por las células L enteroendocrinas del intestino que tiene numerosas acciones antidiabéticas. Por lo tanto, los hallazgos iniciales de que la secreción de GLP-1 es elevada después de varios procedimientos bariátricos se encontraron con entusiasmo y la suposición de que GLP-1 es un importante impulsor para la remisión de la diabetes tipo 2 después de la cirugía bariátrica. Sin embargo, los estudios que utilizaron la ablación genética y farmacéutica de la señalización del receptor GLP-1 en modelos de roedores de VSG y RYGB no revelaron un detrimento significativo en las mejoras asociadas al bariatric en el peso corporal y la homeostasis de la glucosa.

Papel de los ácidos biliares

Los ácidos biliares son moléculas de esteroides anfipáticos que tienen un papel bien conocido en la digestión y absorción de los lípidos. Sin embargo, los ácidos biliares también juegan un papel importante en la regulación de la homeostasis de la glucosa. Dos receptores de ácidos biliares, el Receptor Farnesoide X (FXR) y el receptor de ácido biliar acoplado a la proteína G (TGR5), se han identificado como mediadores de los efectos glucoreguladores de los ácidos biliares. Los efectos antidiabéticos de la señalización del ácido biliar a través del FXR incluyen: disminución del contenido de triglicéridos en el hígado, disminución de la gluconeogénesis hepática y aumento de la secreción de insulina. Los efectos antidiabéticos de la señalización de TGR5 incluyen una mayor secreción de GLP-1, un mayor gasto de energía y una menor liberación de citocinas inflamatorias de las células inmunes.

Las concentraciones de ácido biliar circulante son elevadas después de RYGB y VSG en pacientes bariátricos humanos y en modelos de roedores. Se ha sugerido que el aumento de la señalización del ácido biliar contribuye a las mejoras metabólicas después de la cirugía bariátrica. Esto se evaluó mediante el estudio de los efectos de VSG en ratones silvestres con alto contenido de grasa y ratones knockout FXR. En ausencia de señalización de FXR, las mejoras inducidas por VSG en el peso corporal y la tolerancia a la glucosa se atenuaron en comparación con los ratones de tipo salvaje. Además, mi laboratorio tiene datos no publicados que demuestran un deterioro relativo en la mejora de la tolerancia a la glucosa después de la cirugía VSG en ratones knock-out TGR5 de cuerpo entero en comparación con controles de tipo salvaje. En general, los datos de ratones emergentes sugieren que los aumentos en la señalización de ácidos biliares pueden estar contribuyendo a mejoras en la homeostasis de la glucosa después de la cirugía bariátrica.

Papel del microbioma intestinal

En los últimos años, poblaciones microbianas intestinales específicas han sido implicadas como reguladores de la homeostasis metabólica. Los estudios pioneros demostraron que la obesidad está asociada con un aumento en la proporción de Firmecutes a Bacteroides. Además, los fenotipos obesos y delgados son transmisibles mediante la inoculación de ratones libres de gérmenes con microbiomas obesos o magros, lo que sugiere fuertemente que las poblaciones microbianas intestinales pueden influir en el peso corporal y pueden representar un nuevo objetivo terapéutico en el tratamiento de la obesidad. Los estudios con roedores y humanos informan aumentos en Gammaproteobacteria y disminuciones en Firmicutes después de RYGB. Además, la inoculación de ratones gnotobióticos con microbioma intestinal derivado de ratones después de RYGB produce una mayor pérdida de peso y mejoría metabólica que la inoculación de ratones gnotobióticos con microbioma intestinal derivado de ratones operados de manera simulada.

En particular, los ácidos biliares tienen una relación interdependiente con la microbiota intestinal. Los microbios intestinales pueden desconjugar y convertir los ácidos biliares primarios a secundarios durante la recirculación enterohepática. Por el contrario, los ácidos biliares regulan el crecimiento y la composición microbiana del intestino. Además de la dependencia informada de las mejoras inducidas por VSG en el peso corporal y la tolerancia a la glucosa en la señalización de FXR, Ryan, et al. también informó que algunos de los cambios postoperatorios en la composición microbiana intestinal dependen de la señalización de FXR. En particular, la prevalencia de Roseburia es elevada después de la cirugía de VSG en ratones de tipo salvaje, pero este no es el caso en ratones VSGoperated FXR knockout. Estos datos sugieren que existe una importante diafonía entre los cambios postoperatorios en la señalización de los ácidos biliares y las alteraciones en el microbioma intestinal.

Conclusión

En resumen, los estudios genéticos y farmacéuticos en modelos de roedores de cirugía bariátrica están mejorando nuestra comprensión de la relevancia de ciertos cambios postoperatorios en la mediación de los beneficios metabólicos de la cirugía bariátrica. Dichos estudios sugieren que los cambios en la señalización de los ácidos biliares y el microbioma intestinal son factores clave para las mejoras postoperatorias en la homeostasis de la glucosa. Es probable que otros estudios en roedores identifiquen otros contribuyentes clave. Sin embargo, queda por determinar si estos sistemas se pueden dirigir de forma segura y efectiva en pacientes humanos para recapitular los beneficios metabólicos de la cirugía bariátrica.

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